Medische Basiskennis 6e druk
Nieuw: Artikel coronapandemie

Coronapandemie beschouwd vanuit het evolutieproces en de pathofysiologie (orgaanfuncties tijdens ziekte)

De coronapandemie krijgt veel aandacht in de media. Dat is niet verwonderlijk gezien de enorme impact van de zeer besmettelijke infectieziekte op de getroffen slachtoffers en de samenleving. Wat opvalt is dat informatie over de biologische aspecten van het virus en van de ziekteverschijnselen onderbelicht blijft. De belangrijkste verklaring hiervoor lijkt het ontbreken van kennis over virussen en ziekteverschijnselen onder de bevolking. Die kennis behoort tot het domein van de natuurwetenschappen. Het doel van dit artikel is deze lacune zo goed mogelijk op te vullen. Het begint met een korte beschrijving van de bouw en de werking van een virus. Misschien wel de meest opmerkelijke constatering is dat een virus biologisch beschouwd niet tot het leven behoort. Dat wordt duidelijk gemaakt door een beschouwing over het evolutieproces van virussen vanaf de eerste oerbacteriën. Aansluitend wordt het evolutieproces van het immuunsysteem behandeld. Immers, elke vorm van leven kan alleen bestaan wanneer het zich weet te beschermen tegen virussen en ook tegen bacteriën.  Het laatste deel gaat over de eigenschappen van het coronavirus (Covid-19), de opsporing door middel van testen, de behandeling van de infectieverschijnselen en de ontwikkeling en werking van vaccins.

 

Frans Verstappen is arts/fysioloog en schrijver van de boeken Medische Basiskennis en De evolutie naar gezondheid: van oerknal tot obesitas.

1. Inleiding

 

‘Nothing in biology makes sense except in the light of evolution’ (niets in de biologie heeft betekenis tenzij in het licht van de evolutie) is een bekende uitspraak van de Oekraïens- Amerikaanse evolutiebioloog Dobszansky (1900-1975). In de natuur heeft evolutie de betekenis van een ontwikkelingsproces zonder vooropgezet doel, zoals de evolutie van het universum, de evolutie van het leven of de evolutie van de mens. In de culturele geschiedenis van de mens betekent evolutie eveneens een ontwikkelingsproces maar met een doel, namelijk een verbetering van een concept, bijvoorbeeld fotograferen of vliegen.

De planeet aarde is geëvolueerd uit materiaal dat in de ruimte achterbleef tijdens het vormingsproces van onze zon, ongeveer 4,6 miljard jaar geleden. Dat materiaal bestond voornamelijk uit ijs (H2O) en steen (SiO2), de belangrijkste bestanddelen van de aardkorst. De vorming van de aarde was een proces dat plaatsvond door de werking van de zwaartekracht, een van de vier natuurwetten (natuurkunde). Het leven op aarde (biologie) is geëvolueerd op basis van een andere natuurwet, het elektromagnetisme (scheikunde). Anders dan de zwaartekracht, die van toepassing is op grote macroscopische objecten zoals sterren in het universum en planten en dieren op aarde, is de elektromagnetische kracht van toepassing op ultramicroscopisch kleine objecten: atomen en moleculen (de gebundelde elektromagnetische kracht van grote objecten zoals de aarde of een magnetron blijft buiten beschouwing). De elektromagnetische kracht is gebaseerd op het ladingsverschil van elektronen en protonen in een atoom. Dankzij die eigenschap kunnen atomen onderlinge verbindingen aangaan in de vorm van moleculen. De bouwstoffen van ons lichaam zijn biologische moleculen (scheikunde) waarvan eiwitten, koolhydraten, vetten en DNA/RNA de hoofdgroepen vormen.

De mens van vandaag heeft dus een lange voorgeschiedenis achter de rug, vanaf het ontstaan van leven op deze planeet. Kennis van die voorgeschiedenis is van belang om de heersende coronapandemie te doorgronden. Daar zijn het evolutieproces van virussen en dat van de verdediging tegen virussen een belangrijk onderdeel van. Dat bedoelt Dobszansky met zijn veel geciteerde uitspraak. 

2.  Kenmerken van virussen

 

A. Grootte

Virussen zijn erg klein, het coronavirus is ongeveer 0,1 micrometer in doorsnede (1 micrometer [µm] is 0,001 millimeter, een haar is 0,05 millimeter dun). Een virus is veel te klein om te zien onder een lichtmicroscoop. Onder een elektronenmicroscoop die 100.000 keer vergroot, is een virus wel zichtbaar. Een virus is gemiddeld 10 keer kleiner dan een bacterie. Hierbij moeten we bedenken dat in een bolvormige bacterie honderden virussen passen (het volume is immers lengte x breedte x hoogte = 10 x 10 x 10 = 1000). Zo bevinden zich in een theelepeltje (5 ml) zeewater ongeveer 10.000.000 virussen. Het is belangrijk om een juiste indruk van de ware grootte van een virus te verkrijgen, anders wordt het lastig om het ziekmakende ‘gedrag’ van een virus te begrijpen.

B. Bouw

De bouwstenen van een virus zijn uiteraard nog veel kleiner. Vergelijk dat maar eens met een huis. Een huis is gebouwd met stenen die uit hetzelfde materiaal, bijvoorbeeld kalkzandsteen, bestaan en zijn bovendien even groot. Een virus bestaat uit een diversiteit aan onderdelen (zie afbeelding 1) van verschillend materiaal:

  • een omhulsel bestaande uit een laagje vetten (enveloppe), die hij gestolen (!) heeft van de geïnfecteerde cel;
  • een verzameling van eiwitten die structuur geven aan het virus (samenhang van de moleculen);
  • een sliert DNA of RNA die de genen bevatten voor de codering van de virale eiwitten. Het DNA of RNA bevindt zich in een centraal gelegen capside gebouwd van eiwitmateriaal. Uit het omhulsel steken een of meerdere soorten eiwitmoleculen naar buiten. Die uitsteeksels bevatten de sleutel(s) om een bacterie (heeft geen kern) of een ‘echte’ cel met kern (eukaryoot) binnen te komen. Meercellige organismen zoals de mens bestaan uit enorme aantallen cellen.

 

Afbeelding 1 Een schematische doorsnede van het coronavirus (uit common Wikimedia)

C. Wel of geen leven?

Een virus is zo klein dat het niet over een eigen biologische machinerie kan beschikken om zichzelf te reproduceren (= delen). In die zin behoort een virus niet tot de levende dingen. Het is daarom feitelijk aangewezen op een echt organisme, dat is een bacterie of een eukaryoot, om zich te reproduceren. Reproductie is eigenlijk de enige daad waartoe een virus in staat is. En dat kan het alleen als het zich eerst toegang weet te verschaffen tot een organisme. Vandaar dat het over (een) sleutel(s) moet beschikken om ergens binnen te komen. De levensvormen op aarde, inclusief de virussen, gebruiken miljarden verschillende sleutels en evenzovele bijpassende sloten. De variatie is enorm. Vandaar ook dat miljoenen virusstammen doorgaans bij één dier-, planten- of bacteriesoort horen en niet in staat zijn andere organismen te infecteren. Alleen wanneer een sleutel van vorm verandert door een mutatie (verandering) in het betrokken gen, kan een virus overspringen naar een andere soort. Dat gebeurt regelmatig, onder meer bij zoogdieren. Zo kan een nieuw virus dat de mens bedreigt oorspronkelijk afkomstig zijn van bijvoorbeeld een vleermuis, een varken of een chimpansee. Dit verschijnsel wordt een zoönose genoemd. Sinds de toepassing van veeteelt door de mens is het risico op een zoönose enorm toegenomen. Dat moment, ongeveer 10.000 jaar geleden, wordt beschouwd als de culturele revolutie in de historie van de mens. De leefwijze van een nomadische jager-verzamelaar werd toentertijd geleidelijk vervangen door een in vaste nederzettingen levende gemeenschap met een eigen voedselvoorziening. In de veeteelt verblijven de dieren dicht op elkaar. Hierdoor is de uitwisseling van virussen en bacteriën groter dan in het wild en daarmee ook de kans op een kwaadaardige mutatie. Door de nabijheid van mensen neemt tevens de kans op besmetting van mensen toe.

 

3.  De evolutie van virussen

 

A. Tijdstip van het ontstaan van virussen en de evolutie van de aarde
Bovenstaande informatie over virussen roept de vraag op hoe virussen zijn ontstaan. Ze konden er nog niet zijn vóórdat de eerst ontstane (oer)bacteriën er waren. Virussen kunnen zichzelf immers niet reproduceren en vallen buiten een gastheercel bovendien snel uiteen (denaturatie) door blootstelling aan beschadigende omgevingsfactoren zoals hitte of vrieskou, ultraviolette straling (zon), radioactieve kosmische straling of agressieve chemische stoffen. Met andere woorden, virussen zijn pas ontstaan nadat er al bacteriën bestonden. Volgens de huidige inzichten zijn die ongeveer 3,5 tot 3,8 miljard jaar geleden ontstaan.

De geboorte van de aarde vond plaats na die van de zon, ongeveer 4,6 miljard jaar geleden. Maar toen was de aarde een vuurbol van magma. De vorming van de aarde ging namelijk gepaard met een langdurig bombardement van rondvliegende objecten uit de ruimte (gruis, kleine en grote meteoren). Bij de inslagen kwam de bewegingsenergie vrij in de vorm van warmte. Vandaar een vuurbol. Pas in de afkoelingsfase werd de aardkorst gevormd. Het water op aarde, een voorwaarde voor alle levensvormen, is aangeleverd door meteoren die veel ijs bevatten en door de verdamping van water uit kristallijne gesteenten. Zo zijn de tegenwoordige oceanen en meren gevuld geraakt.

B. Rol van water

Water is een voorwaarde voor leven. Op exoplaneten (buiten ons zonnestelsel in andere sterrenstelsels) wordt daarom gezocht naar het voorkomen van water om eventueel leven (aliens?) mogelijk te maken. Het menselijk lichaam bestaat voor ruim de helft uit water. Onze waterhuishouding wordt zeer nauwkeurig gereguleerd door de opname (dorst) en de uitscheiding (urine, zweet) in balans te houden. Het water in een cel is het oplosmiddel voor voeding- en afvalstoffen. Water in het bloed en in de weefsels maakt het transport van in water opgeloste stoffen mogelijk. Al met al zou men water als het noodzakelijke smeermiddel van het leven kunnen beschouwen. Ook virussen bevatten water. In een droge omgeving vallen ze snel uit elkaar. Bij het handen wassen vernietigen zeep en alcohol het omhulsel van virussen.

C. Ontstaan van virussen

Bovenstaande informatie verklaart nog niet hoe virussen zijn ontstaan. De meest waarschijnlijke hypothese luidt dat virussen beschouwd kunnen worden als een bij- of nevenproduct van de evolutie van bacteriën. Dat geldt trouwens ook voor de evolutie van virussen van eukaryoten, maar die zijn pas 1,5 miljard jaar na de bacteriën op het aardse toneel verschenen. Wat is namelijk het geval?

De bouwstenen van cellulair leven, zowel van bacteriën als van eukaryoten (het derde domein van cellulair leven, de vrij recent (1977) ontdekte archaea, blijft verder buiten beschouwing) zijn dezelfde. De nucleïnezuren DNA (dubbelstreng) en RNA (enkelstreng) zijn opgebouwd uit 4 stikstofbasen (adenine, cytosine, guanine, en thymine, dat bij RNA vervangen is door uracil), eiwitten (proteïnes) uit 20 aminozuren, koolhydraten (suikers) uit monosachariden (glucose, fructose, ribose) en vetten (triglyceriden, fosfolipiden, cholesterol).

Met andere woorden, door de overeenkomst in alle bouwstenen kunnen virussen gebruikmaken van de biologische machinerie van bacteriën en eukaryoten. Het organel in een cel dat de eiwitten in elkaar zet op instructie van DNA is het ribosoom. De genen van de virussen (dat zijn brokstukken DNA die de eiwitproductie regelen) maken gebruik van het coderingsprogramma van de cellen en kapen in feite hun productieapparaat.

Naast DNA-virussen zijn er ook RNA-virussen. RNA verzorgt de communicatie tussen DNA en de eiwitproducenten, de ribosomen in het celplasma. Het betreffende RNA-molecuul wordt daarom boodschapper-RNA genoemd. Het brengt de boodschap van het DNA over naar de ribosomen. Boodschapper-RNA is overgeschreven van het DNA van een gen (transcriptie) Aangekomen bij een ribosoom wordt de boodschap vertaald in het eiwit dat het ribosoom aanmaakt (translatie). RNA-virussen zijn in principe in staat om hun RNA direct in te zetten om de ribosomen van de gastheercel te instrueren hun eiwitten aan te maken zonder tussenkomst van DNA. Er bestaan 4 groepen RNA-virussen met een verschillende bouw en werking. Tot de groep van de retrovirussen behoort Covid-19, dat in hoofdstuk 6 onder paragraaf A Overzicht wordt besproken.

Het DNA of het RNA van een virus bevat dus de genetische code voor de aanmaak van de viruseiwitten. Die eiwitten zijn essentieel om nieuwe virussen te bouwen. Dat gebeurt in het celplasma van de gastheercel. Maar hoe gaat dat? Dat gebeurt automatisch. Dat automatisme berust op de elektromagnetische natuurkracht van de atomen binnen de moleculen. De atomaire samenstelling van een molecuul is volledig uniek en dus verschilt de elektromagnetische krachtwerking tussen ieder molecuul. De aantrekkende kracht en de afstotende kracht bepalen samen het hechtingsproces tussen twee complementaire moleculen. In geval van Covid-19 betreft het een van de eiwitten van de spike (sleutel) en het eiwit dat als receptor of ontvanger (slot) op het membraan van de gastheercel (epitheelcellen) gepositioneerd is. Dit principe wordt toegepast bij alle moleculaire processen binnen en buiten de cel. Zo vinden ook alle stofwisselingsprocessen plaats. Op de keper beschouwd berust leven op het chemische proces van zelfassemblage. Ook in geval van een virus zijn de bouwonderdelen zo op elkaar afgesteld dat het virus zichzelf in elkaar zet. (De toelichting over de bouw en werking van een virus vooronderstelt enige basiskennis van natuur- en scheikunde; Wikipedia legt al die kennis uitstekend uit.)

 

D. Samenvatting

De bovenstaande paragrafen samengevat: virussen bestaan echt, ook al zijn ze niet met het blote oog waarneembaar. Dat geldt overigens ook voor bacteriën of voor onze eigen cellen. Bedenk hierbij dat ieder mens uit één bevruchte eicel ontstaan is. Die eicel is trouwens wel zichtbaar omdat zij relatief groot is met een diameter van een halve millimeter. Vanuit de evolutie van leven geredeneerd zouden virussen beschouwd kunnen worden als bijproducten in het evolutieproces van bacteriën en eukaryoten. In feite ontstaan virussen spontaan (zelfassemblage door middel van de elektromagnetische kracht) zoals waarschijnlijk ook de eerste bacteriën ontstaan zijn. We weten alleen niet hoe dat gegaan is. In ieder geval moeten de vereiste omstandigheden voor de vorming en de assemblage van levensmoleculen tot de betreffende bacteriën aanwezig zijn geweest. We weten inmiddels dat de bouwstenen van eiwitten en RNA gevormd worden in een anorganische omgeving (abiogenese), zelfs op kometen in het heelal.

Behalve de onwenselijke schadelijke effecten die virussen aan organismen kunnen toebrengen, hebben ze in het kader van de evolutie van cellulaire levensvormen waarschijnlijk een bevorderende rol gespeeld. Immers, hoe kan een uiterst eenvoudige (oer)bacterie na een 3,5 miljard jaar durend evolutieproces zo’n complexe vorm van leven als de mens voortbrengen? Enerzijds is 3,5 miljard jaar natuurlijk een erg lange tijd waarin veel kan gebeuren, maar anderzijds is het verschil tussen een hypothetische (oer)bacterie en de moderne mens wel erg groot. De verklaring zou kunnen zijn dat virussen daarbij een rol spelen. Namelijk dat virussen in potentie in staat zijn om (delen van) hun genen met een positief effect aan het genoom van bacteriën en eukaryoten over te dragen. Dat zou immers veel evolutietijd besparen ten opzichte van het vervangen van één nucleotide door middel van mutatie. Dit proces wordt horizontaal gentransport genoemd. Op het niveau van bacteriën en archaea is een dergelijke vorm van uitwisseling gebruikelijk. Bij het voortplantingsproces verloopt het gentransport volgens de verticale route, namelijk die van overerving. Bij bacteriën en eencellige eukaryoten gebeurt dat bij de deling van een cel naar twee dochtercellen. In meercellige organismen zoals planten en dieren vindt de voortplanting plaats door gespecialiseerde geslachtscellen. Een eicel en een zaadcel geven na een reductiedeling ieder één ongepaard chromosoom af aan de nakomeling. Als we ons afvragen waarom virussen überhaupt bestaan, omdat ze infecties veroorzaken en daardoor hun gastheer vernietigen, weegt de bijdrage die ze leveren aan de evolutie van hun gastheer zwaarder. Deze conclusie bevestigt de uitspraak van Dobszansky aan het begin van dit artikel. 

 

In afbeelding 2 staat de stamboom van het leven. De drie domeinen van cellulair leven beginnen in historische zin bij de laatste gemeenschappelijke voorouder (Last Universal Common Ancestor, afgekort LUCA), hier weergegeven in de verticale zwarte lijn. De cellen met een kern (eukaryoten) ontstaan later in de geschiedenis uit de twee eerste domeinen. Dat is (nog) niet verklaard. Dat komt doordat eukaryoten moleculaire kenmerken van zowel bacteriën als archaea bezitten. De meercellige organismen planten, dieren en schimmels bevinden zich aan het uiteinde van de lijn omdat ze het meest recent ontstaan zijn (landplanten ongeveer 450 miljoen jaar geleden en landdieren ongeveer 400 miljoen jaar geleden). Virussen ontbreken in dit schematisch overzicht omdat ze niet zelfstandig kunnen leven. Ze hebben wel grote invloed op het leven van organismen, zoals de mensheid momenteel ervaart bij de coronapandemie.

 

Afbeelding 2 Overzicht van de fylogenetische stamboom van het leven op aarde (Wikipedia)

 

4.  Bescherming tegen virussen

 

A. Natuurlijke selectie

Uit bovenstaande beschrijving valt op te maken dat een virusinfectie onherroepelijk tot de dood van ieder organisme zou moeten leiden. Zonder een afweerreactie zou het virus immers iedere bacterie en ieder eukaryotisch organisme vernietigen. Dan waren de eukaryoten nooit

 

geëvolueerd want dan waren de bacteriën al eerder verdwenen. Echter, daarmee zou het virus ook zichzelf hebben uitgeschakeld want het kan alleen maar voortbestaan in levende cellen. Dat is duidelijk niet gebeurd. Hieruit kan maar één conclusie worden getrokken en die luidt dat de eerst ontstane bacteriën zich tijdens hun verdere evolutie hebben weten te beschermen tegen virussen.

 

B. CRISPR-Cas: een Nobelprijswaardige ontdekking in de immunologie 

De zoektocht naar het afweermechanisme van bacteriën (en archaea) tegen virussen leidde in 2014 tot de ontdekking van CRISPR-Cas9 (geclusterde, regelmatig optredende stukjes DNA (een korte keten van nucleotiden) met als kenmerk een palindroomvolgorde van de nucleotiden, bijvoorbeeld ACCTCCA) in het bacteriegenoom. Dit kenmerk is afkomstig van een virus dat de betreffende bacterie geïnfecteerd heeft (bacteriofaag). (Een begrijpelijke toelichting over de precieze werking van CRISPR-Cas9 vereist basiskennis van de moleculaire biologie en wordt daarom weggelaten.) CRISPR-Cas is een moleculair systeem dat bacteriën en archaea immuniteit geeft tegen virussen. CRISPR is een soort bibliotheek waarin de kenmerken van eerdere virusinfecties worden bewaard. Cas is het betrokken eiwitenzym dat het virus-DNA in het geïnfecteerde bacteriegenoom doorknipt en zo onschadelijk maakt. Die ontdekking heeft een revolutie in de celbiologie en in de genetica ontketend. CRISPR-Cas wordt sindsdien toegepast om de mogelijkheden voor herstel van erfelijke afwijkingen bij de mens te onderzoeken. CRISPR-Cas wordt momenteel al uitgebreid toegepast om genetische eigenschappen (zie afbeelding3) van planten, bijvoorbeeld grootte of smaak van vruchten, te verbeteren (veredeling).

 

Afbeelding 3 Een stukje dubbelstrengs DNA waaruit een kort onderdeel wordt geknipt en eventueel vervangen door een aangepast deel voor veredeling (ciencias EspoñolasKoS uit common Wikimedia)

Afbeelding 3 Een stukje dubbelstrengs DNA waaruit een kort onderdeel wordt geknipt en eventueel vervangen door een aangepast deel voor veredeling (ciencias EspoñolasKoS uit common Wikimedia)

 

C. Geschiedenis van het immuunsysteem bij meercellige organismen

Voor eukaryote organismen, waaronder de mens, is het immuunsysteem van bacteriën volstrekt ontoereikend. In het een miljard jaar durende evolutieproces van eencellige naar meercellige eukaryoten zijn orgaansystemen ontwikkeld, zoals de bloedsomloop en het zenuwstelsel. Het immuunsysteem hoort daar ook bij. De structuur van het immuunsysteem is lang onbekend gebleven. Aan het hart is te zien dat het een pompfunctie heeft. En de ogen hebben overduidelijk een zichtfunctie, al is de bouw best ingewikkeld. Het lymfestelsel of lymfatisch systeem is een belangrijk onderdeel van het immuunsysteem (afbeelding 4). Anders dan de haarvaten van de bloedsomloop, die de verbinding vormen tussen de slagaders en de aders (de bloedsomloop is een gesloten kringloop met het hart als pomp), beginnen de haarvaten van het lymfatisch systeem als openstaande deuren in het weefselvocht tussen de cellen. De bouw en de ligging van de haarvaten verraden al het doel, namelijk de afvoer van het overtollige weefselvocht. De lymfe-haarvaten monden uit in steeds grotere lymfevaten en die hebben kleppen om terugstroming te voorkomen.

 

Overzicht van het lymfatisch systeem (uit common Wikimedia)

Afbeelding 4 Overzicht van het lymfatisch systeem (uit common Wikimedia)

 

Onderweg stroomt de lymfe door lymfeklieren. Als er ziekteverwekkende organismen of virussen in de lymfe voorkomen, bijvoorbeeld via een open wond in de huid, komen ze direct in contact met de immuuncellen in de lymfeklieren. Die zullen onmiddellijk de afweerreactie opstarten. Na de passage door een of meer lymfeklieren wordt de lymfe verzameld in twee grote lymfebuizen die uitmonden in de bloedstroom van de grote sleutelbeenaders. Lymfoïd weefsel met een schildwachtfunctie vinden we verder in de wand van de neus-keelholte (tonsillen of amandelen) en in het laatste deel van de dunne darm (plaques van Peyer). Hun ligging spreekt voor zich want de meeste ziekteverwekkers komen via de ademlucht of via het voedsel het lichaam binnen. De thymus (zwezerik) in de borstholte werd lang beschouwd als vroeg oud orgaantje waarvan men niet goed wist wat zijn functie was. We weten nu dat de thymus een dirigentenrol vervult in het immuunsysteem. Het beenmerg, tenslotte, is niet alleen de bron van de rode bloedcellen (transport van zuurstof en koolzuur) en de bloedplaatjes (stollingsproces) maar ook van de witte bloedcellen. Het immuunsysteem is in feite een verzameling van witte bloedcellen verspreid over het hele lichaam. De aanmaak van witte bloedcellen vindt plaats in de weefsels van bovengenoemde organen en ze stromen na rijping met de lymfe en het bloed mee naar de weefsels van alle lichaamsdelen.

 

Tot de zeventiger jaren van de vorige eeuw werden de witte bloedcellen naar hun microscopische kenmerken in drie soorten onderscheiden. Maar men wist niet goed wat ze precies uitvoerden. Het was wel duidelijk dat ze betrokken waren bij het opruimen van bacteriën of van beschadigde cellen (fagocytose, afbeelding 5).

 

Afbeelding 5 Fagocytose proces. Een witte bloedcel herkent de virale eiwitten aan het oppervlak en omcirkelt het virus. In het celplasma wordt het ingesloten virus (fagosoom) afgebroken door verterende enzymen die in een celorganel (lysosoom) opgeborgen liggen. Van het virus blijven dus alleen afgebroken onderdelen over (Wikipedia)

 

Verder waren de ypsilonvormige eiwitten (gammaglobulinen of immunoglobulinen) in het bloedplasma bekend. Die kregen de rol van antistoffen toebedeeld als afweermiddel tegen bacteriën en virussen (afbeelding 6). Antistoffen zijn specifiek gericht tegen bepaalde eiwitmoleculen (antigenen) van ziekmakende bacteriën en virussen. De antistoffen worden pas aangemaakt na besmetting en helpen bij de afweer van het/de ziekmakende virus/bacterie. Al in 1798 ontdekte Edward Jenner, een Schotse plattelandsarts, dat inenting met vocht uit koepokzweren (smallpox) bescherming bood tegen de menselijke vorm van een pokkeninfectie. De naam vaccinatie (vacca is Latijn voor koe) is daarvan afgeleid.

 

Afbeelding 6 Links: een schematische voorstelling van de bouw van een antistof met de positie van de antigeenbindingsplaatsen aan het uiteinde van beide lichte ketens. Rechts: de werkelijke moleculaire eiwitstructuur van een antistof (Wikipedia)

 

5. Het immuunsysteem van de mens

 

A. Antigenen en antistoffen 

De kennis over het immuunsysteem is de laatste drie decennia geëxplodeerd in vergelijking met de trage ontwikkeling in de voorafgaande decennia. Er zijn door onderzoekers van het immuunsysteem de laatste tijd veel Nobelprijzen gewonnen. De stroomversnelling in het immunologisch onderzoek is mogelijk geworden door de grote vooruitgang van de onderzoekstechnieken op cellulair en moleculair niveau. Daarvan profiteren we nu bij de ontwikkeling van vaccins in de strijd tegen Covid-19. Daarnaast is ontdekt dat ook vele typen kankercellen door het immuunsysteem herkend worden als lichaamsvreemde elementen (afbeelding 7). Er worden momenteel op dit gebied belangrijke vorderingen gemaakt in de behandeling van kanker. Maar het is niet eenvoudig gebleken om de toenemende kennis over kanker toe te passen in veilige, effectieve behandelingen. De moeilijkheid zit ’m in de complexiteit van het immuunsysteem.

 

Afbeelding 7 Macrofagen herkennen een tumorcel en injecteren toxines met hun stekels in de kankercel (Wikipedia)

 

Zo zijn er zijn meer dan 10 miljard verschillende antigene moleculen die het lichaam herkent als lichaamsvreemd. Dat enorme aantal is waarschijnlijk tijdens de evolutie vastgelegd om alle (?) theoretisch mogelijke bacteriën en virussen te kunnen opsporen en vernietigen. Pas dan is een organisme in de gelegenheid volledige bescherming te bieden tegen virussen en micro- organismen. Anders zou een toevallige mutatie in het genoom van een virus of bacterie een dier- of plantensoort in een klap kunnen uitroeien. Deze zienswijze past weer in het citaat van Dobszansky. Echter, een perfecte theorie blijkt in de praktijk niet altijd te worden uitgevoerd. Dat heeft in geval van de coronapandemie te maken met een door veroudering afnemende vitaliteit van het immuunsysteem, zoals overigens ook de andere orgaansystemen overkomt. Een geheel ander verouderingseffect van het immuunsysteem komt tot uiting in ernstige ontsporingen die leiden tot auto-immuunaandoeningen zoals reumatoïde artritis, multiple sclerose en diabetes mellitus type-1 of tot allergieën zoals glutenovergevoeligheid en astmatische bronchitis.

 

B. Een aangeboren en een verworven deel van het immuunsysteem

Er bestaan vele soorten immuuncellen en talloze soorten immuunmoleculen. De samenwerking van cellen en moleculen is buitengewoon gecompliceerd. Het immuunstelsel blijkt verdeeld te zijn over twee afdelingen: een aangeboren deel dat na de geboorte al operationeel is en een verworven deel dat pas na de geboorte geactiveerd wordt. Het aangeboren (Engels: innate) deel biedt de pasgeborene meteen bescherming tegen micro- organismen op basis van enkele algemene moleculaire kenmerken. Het verworven (Engels: adaptive) deel wordt geactiveerd door blootstelling aan de unieke antigene kenmerken van ieder micro-organisme. Dat is nou het doel van vaccins tegen kinderziektes (zie hoofdstuk 10 Preventie paragraaf A). De blootstelling aan lichaamseigen antigene moleculen zoals bijvoorbeeld die van de bloedgroepen, vindt plaats tijdens de ontwikkeling van het ongeboren kind in de baarmoeder. De lymfocyten die het lichaamseigen antigeen herkennen worden door het immuunsysteem zelf vernietigd. Zo hebben mensen met bloedgroep A antigeen A op het membraan van iedere rode bloedcel uitsteken terwijl zich in het bloedplasma antilichaameiwit B bevindt (afbeelding 8). Antilichaam A zou namelijk de bloedcellen van de patiënt zelf aanvallen. Vandaar dat bij een bloedtransfusie het donorbloed dezelfde bloedgroep moet hebben als die van de patiënt. In het latere leven kan het immuunsysteem toch ontsporen, zoals de al eerder genoemde auto-immuunaandoeningen laten zien.

 

Afbeelding 8 Bloedgroepen: het ABO-systeem kent vier bloedgroepen, die gekenmerkt worden door het type antigeen op de wand van de rode bloedcel en het type antistof in het bloedplasma 

 

C. Cellen en moleculen

Bij de behandeling van patiënten met stoornissen in het immuunsysteem worden momenteel incidenteel successen geboekt. Maar van een algemene doorbraak zoals bij de ontdekking (Fleming 1928) van de bacteriedodende werking van antibiotica of die van de preventief werkende vaccins (Jenner 1798) is geen sprake. Het immuunsysteem blijkt dankzij zijn uiterst precieze werkwijze met miljarden specifieke antigenen uiterst complex. Vandaar de zorgvuldige aanpak van de ontwikkeling van vaccins tegen Covid-19, want die moeten niet alleen effectief maar ook veilig zijn. Covid-19 is een virus dat door het verworven (adaptieve) deel van het immuunsysteem wordt bestreden. Hiervoor moeten zowel cellen als antistoffen worden geactiveerd (afbeelding 9).

 

Afbeelding 9 Een vereenvoudigd overzicht van de activering van het afweerproces bij een virusinfectie (Wikipedia)

 

De ontwikkeling van de benodigde cellen en antistoffen kost enige tijd: de incubatietijd. Voor Covid-19 is dat ongeveer 5 tot 7 dagen. Tijdens de incubatietijd worden in een steeds hogere versnelling antistoffen geproduceerd die de virusdeeltjes onschadelijk maken door een chemische binding aan te gaan met de antigene eiwitmoleculen van het virus. Tegelijkertijd zorgen verscheidene typen fagocyterende ‘killercellen’ van het immuunsysteem dat de virusoverblijfselen en de reeds geïnfecteerde weefselcellen worden ‘opgegeten’ en verteerd. Er is dus sprake van een echte veldslag tussen het binnendringende virus en het afweerleger van het immuunsysteem. Na het moment van de besmetting begint de veldslag. Als er betrekkelijk weinig virussen binnendringen, krijgt het immuunsysteem meer tijd om het afweerleger op te bouwen en de veldslag in een vroeg stadium te beslechten. Zo vroeg dat er geen ziekteverschijnselen optreden. Maar in die fase van het gevecht is er nog wel een kans op besmetting van anderen omdat er nog enige tijd virussen in de neus-keelholte aanwezig zijn. Wanneer de invasie van virussen erg groot is kunnen ze snel doordringen tot de longblaasjes. Daardoor wordt het slagveld veel groter en krijgt het immuunsysteem weinig tijd om de afweer te organiseren. Deze slachtoffers worden snel ziek en kunnen ademhalingsproblemen ondervinden. In ernstige gevallen is dan een spoedopname in een ziekenhuis noodzakelijk. Tussen ‘lichte’ en ‘zware’ gevallen in zijn er nog diverse varianten waarbij symptomen bij andere organen dan de longen optreden zoals hoofdpijn, spierpijn of darmkrampen. Dat zijn symptomen van de virusbesmetting die via het bloed tot stand komen. 

 

Het leven is georganiseerd in microscopisch kleine cellen. Maar de mens is gedurende zijn lange evolutieperiode georiënteerd geweest op levende wezens die hij kan zien, horen, ruiken, proeven en voelen. Van de aanwezigheid van virussen en micro-organismen zijn we ons pas bewust sinds de uitvinding van de microscoop ongeveer 350 jaar geleden. Maar we zijn ons wel veel langer bewust van het feit dat alle planten en dieren zich voortplanten. Heel lang werd geloofd dat sommige dieren ook spontaan konden ontstaan, zoals kevers uit een mestvaalt of muizen uit een hooiberg. Later bleek bevruchting van één eicel door één zaadcel het algemene mechanisme van de voortplanting te zijn. Op volwassen leeftijd bestaat de mens uit pakweg 70 à 80.000 miljard cellen die dus uit die ene bevruchte eicel afkomstig zijn. Die cellen zijn bovendien verdeeld over ten minste 200 verschillende soorten. Deze getallen maken duidelijk hoe ingewikkeld het leven in elkaar steekt. Het is daarom niet verrassend dat de levende natuur er 3,5 miljard jaar over gedaan heeft voordat de moderne mens, Homo sapiens, ontwikkeld was. De natuur heeft nu pas het moment bereikt dat er een wezen bestaat dat zelf kan nadenken over zijn bestaan en over hoe de huidige coronapandemie aangepakt moet worden.

 

6. De relatie tussen het coronavirus en het immuunstelsel

 

A. Overzicht

Uit de bovenstaande beschrijving volgt dat het immuunstelsel de ultieme taak heeft om het coronavirus uit te schakelen. Covid-19 behoort tot een van de meer dan 30 bekende coronavirusstammen, waarvan er 7 varianten bij de mens voorkomen. Uit DNA-analyse is afgeleid dat de voorouder van de coronavirussen ongeveer 10.000 jaar geleden bij vleermuizen is ontstaan. Het eerste coronavirus dat een ernstig infectieverloop had was SARS-CoV-1-virus (SARS is de afkorting van Severe Acute Respiratory Syndrome), dat in 2003 een kortdurende epidemie in Zuidoost-Azië veroorzaakte. In 2012 volgde het MERS-virus, dat in het Midden-Oosten door kamelen op de mens werd overgedragen. In 2019 vond in Wuhan, China, de uitbraak plaats van Covid-19, een nieuwe variant van het coronavirus die de huidige pandemie veroorzaakt. Dat wil zeggen dat Covid-19 erg besmettelijk is. De angst voor besmetting wordt veroorzaakt door een mogelijk ernstig verloop van de infectie. Vooral ernstige ademhalingsmoeilijkheden staan op de voorgrond. In dat geval is een spoedopname in een ziekenhuis noodzakelijk. Ongeveer een vierde deel van de opgenomen patiënten wordt zelfs behandeld op de intensivecareafdeling omdat kunstmatige beademing noodzakelijk is. Kunstmatige beademing vindt plaats onder volledige narcose zodat de patiënt in een comateuze toestand verkeert. Desalniettemin overlijdt een deel van die patiënten. Al met al is Covid-19 een dermate ernstige bedreiging voor de volksgezondheid dat een volledige lockdown in brandhaarden (dat kan ook een heel land zijn) de aangewezen maatregel is.

 

B. Infectiemechanisme en milde ziekteverschijnselen van de ademhaling

Retrovirussen zoals Covid-19 bezitten een enzym (reverse transcriptase) om hun RNA terug te schrijven in een enkelstrengs boodschapper-RNA (zie hoofdstuk 3). Het boodschapper-RNA bevat de instructie voor de ribosomen om de viruseiwitten aan te maken. Dat betekent dus dat het erfelijk materiaal van Covid-19 niet in het genoom van de gastheercel wordt opgenomen, zoals bijvoorbeeld wel gebeurt bij het herpesvirus (veroorzaakt de zogenaamde koortsblaasjes) en bij het humaan immunodeficiëntievirus, hiv (veroorzaakt AIDS waardoor het immuunsysteem ‘verlamd’ raakt).

 

Afbeelding 10 Deze afbeelding is gemaakt met een elektronenmicroscoop die meer dan 100.000x vergroot. De rode bolletjes zijn coronavirussen in een cel. Het is duidelijk dat op zeker moment de cel openscheurt en dat de vrijgekomen virussen naburige cellen zullen infecteren

 

Covid-19 weet cellen binnen te dringen door zijn karakteristieke eiwituitsteeksels op het virusomhulsel, de zogenaamde spikes, te gebruiken als sleutel om een bijpassend slot op het membraan van de betreffende cel te openen. Het celmembraan rolt dan over het virusdeeltje heen en trekt het vervolgens naar binnen. Het virus bevindt zich dan in het celplasma binnen een blaasje. Zo vinden overigens vele transportprocessen over het celmembraan plaats (endocytose). De wand van het blaasje verdwijnt (lost op zoals zoutkorrels in water) en het virus-RNA komt vrij. Na omzetting in boodschapper-RNA door het enzym reverse-transcriptase krijgen de ribosomen de instructie om de eiwitten van het virus te produceren. Zoals eerder beschreven vindt de assemblage van de viruseiwitten tot een compleet virus automatisch plaats. De cel raakt op zeker moment overvuld met virusdeeltjes (afbeelding 10) en barst dan open. De vrijgekomen virusdeeltjes infecteren vervolgens de naburige cellen.

 

Al vanaf het begin van de besmetting wordt het immuunsysteem gealarmeerd door de vrijkomende cytokines. Cytokines zijn kleine celeiwitten (peptiden) die lokaal door geïnfecteerde cellen worden afgescheiden in het omliggende weefselvocht (afbeelding 11). Cytokines communiceren met andere cellen in de buurt via het sleutel-slotprincipe. Cytokines wordt een belangrijke rol toegedicht in de communicatie tussen cellen van het immuunsysteem.

 

Afbeelding 11 Vereenvoudigd schematisch overzicht van de infectie van een cel door een virus en de reactie van het immuunsysteem die leidt tot de productie van antistoffen door plasmacellen (Wikipedia)

 

Er is nog veel onduidelijkheid over de precieze werking van ieder cytokine. De namen van de cytokines vergroten de onduidelijkheid omdat er geen inzichtelijke systematiek gehanteerd wordt. Hoe het ook zij, het gealarmeerde immuunsysteem stuurt diverse soorten immuuncellen via de bloedbaan op het geïnfecteerde weefsel af. Die veroorzaken de klassieke ontstekingsverschijnselen, te weten roodheid (meer bloedaanvoer), zwelling (oedeem), warmte (verhoogde stofwisseling), pijn (pijnverwekkende stoffen) en disfunctie van het betreffende weefsel. Het biologische doel van een ontsteking is het doden van de ziekteverwekkende organismen, het opruimen van de schade en het herstel van het oorspronkelijke weefsel.

 

De ontstekingsverschijnselen bepalen de ernst van het ziektebeeld. Wanneer in geval van besmetting met Covid-19 alleen de wand van de neus-keelholte geïnfecteerd en dus geprikkeld raakt, dan zijn hoesten en niezen de belangrijkste symptomen. Bij een forse ontsteking treden ook algemene ziekteverschijnselen op zoals koorts en moeheid. Koorts wordt veroorzaakt door koortsverwekkende stoffen (pyrogenen) die het setpoint van 37 oC voor de lichaamstemperatuur hoger zetten. Het warmteregulatiecentrum bevindt zich in de hypothalamus, een onderdeel van de hersenstam. Diverse cytokines behoren tot de pyrogene stoffen. Hoe groter de ontsteking, hoe meer cytokines vrijkomen, hoe hoger de koorts. Het gevoel van moeheid, lichamelijk en mentaal, verloopt synchroon met de koorts. Deze verschijnselen treden ook op bij een gewone verkoudheid door andere virussen of door bacteriën en bij een griep. Vandaar dat een Covid-19-infectie sterke gelijkenis vertoont met die van verkoudheidsvirussen of griepvirussen.

 

Een ander punt is het gegeven dat een fatale longontsteking op hoge leeftijd een veelvoorkomende doodsoorzaak vormt. De longontsteking wordt dan gezien als een laatste zetje waardoor de patiënt overlijdt. Er bestaat hiervoor de uitdrukking ‘the old man’s friend’. Daarmee wordt bedoeld dat de longontsteking de patiënt uit zijn lijden verlost. Dat geldt uiteraard niet voor oude mensen in een relatief goede gezondheidstoestand die door een corona-infectie plotseling komen te overlijden.

 

C. Uitbreiding van de infectie in de longen

Covid-19 komt het lichaam binnen via de ademhaling. Vandaar dat neus-, mond- en keelholte het eerst in aanraking komen met het virus zodat ook daar de eerste ziekteverschijnselen, hoesten en niezen, optreden. Bij de productie van steeds meer virussen in de neus-keelholte dringen ze tijdens inademen ook dieper door tot in de longblaasjes. Dat wil zeggen dat alle delen van de longen geïnfecteerd raken. De ernstige ontstekingsverschijnselen in de longen door Covid-19 worden toegeschreven aan een zogenaamde cytokine-storm. De grote en kleine luchtwegen (bronchiën) worden daarbij nauwer omdat het slijmvlies van de binnenbekleding opzwelt. De luchtstroom wordt daardoor belemmerd zodat de ademspieren meer kracht moeten leveren. De patiënt voelt zich daarbij letterlijk benauwd worden en gaat sneller ademhalen. Het ontstekingsvocht tussen en in de longblaasjes maakt het ademhalen nog zwaarder omdat in plaats van alleen lucht ook het water verplaatst dient te worden (afbeelding 12).

 

Afbeelding 12 CT-scan van de borstholte. In het midden het hart en de grote bloedvaten. Het zwarte beeld geeft de luchthoudende delen van de longen weer en aan de linkerkant is een deel grijs omdat de longen daar veel vocht bevatten als teken van een ontsteking (Wikipedia)

 

Het transport van de zuurstofmoleculen naar het bloed verloopt bovendien trager omdat ze een langere weg door het waterlaagje moeten afleggen (afbeelding 13). Vandaar dat de zuurstofverzadiging (gemeten aan een vingertopje) van het bloed afneemt. En dat versterkt nog eens de aandrang om te ademen en verklaart mede de ervaren moeheid.

 

Afbeelding 13 De rechterlong is ontstoken en de longblaasjes zijn gevuld met ontstekingsvocht. Hierdoor kunnen de zuurstofmoleculen moeilijk de bloedbaan bereiken 

 

Maar naast de hierboven verklaarde symptomen van de ademhaling zijn er nog infectieverschijnselen van andere organen. Hoe kunnen die verklaard worden?

 

D. De Covid-19-sleutel past ook op sloten in andere organen 

Het slot van de Covid-19-sleutel wordt de ACE-2-receptor genoemd. ACE is de afkorting van Angiotensine Converting Enzyme, een eiwitmolecuul dat als een receptor fungeert voor het hormoon angiotensine. Angiotensine speelt een rol in de regulatie van de bloeddruk. Bij een daling van de bloeddruk wordt het voorstadiummolecuul angiotensinogeen geactiveerd (angiotensinogeen → angiotensine). Dat gebeurt door een andere hormonale stof uit de nieren (renine; ren betekent in het Latijn nier). De nieren maken renine wanneer er te weinig bloed naar de nieren stroomt. De grootte van de bloedstroom door de nieren is van wezenlijk belang voor de uitscheiding van water, zouten, zuren en afvalstoffen. Vandaar de fysiologische actie om de gedaalde bloeddruk te verhogen. Maar anderzijds mag de bloedstroom niet te hoog stijgen want dat heeft onder meer schadelijke gevolgen voor het hart en de bloedvaten. Daar zorgt nou de ACE-2-receptor voor. ACE-2 heeft een enzymfunctie. Het breekt het angiotensinemolecuul af zodat zijn werking op de bloeddruk wordt afgeremd. Het gaat in het lichaam overal en altijd om het vinden van een juiste balans tussen allerlei processen. Dat is de taak van het hormonale stelsel en het zenuwstelsel.

Maar hoe zit het dan met de relatie tussen ACE-2 en Covid-19? Tja, dat lijkt een kwestie van pech. Het is puur toeval dat Covid-19 een sleutel voor ACE-2 ontwikkeld heeft. Dat is immers de uitkomst van het evolutieproces van dit coronavirus. Anders was de coronapandemie er niet geweest. Deze Covid-sleutel om een cel binnen te komen is dus het gevolg van een toevallige mutatie in zijn genoom.

Het feit dat Covid-19 misschien wel alle organen kan infecteren en dus beschadigen komt door de ligplaats van de ACE-2-receptoren. Dat is namelijk de endotheelcel in de bloedvaten. Endotheel vormt de binnenbekleding van de bloedvaten. Dat is eigenlijk voor de hand liggend want het enzym ACE-2 kan alleen maar zijn werk doen als het in direct contact staat met het bloed. Het angiotensine bevindt zich immers in het bloed. Vanuit het oogpunt van Covid-19 is dat bijzonder gunstig want dan kan het veel cellen in veel organen bereiken. Gunstig betekent hier dat het heel veel kopieën kan produceren. Dat is immers de enige reden van zijn bestaan. Aan een mogelijke dood van zijn slachtoffer, het geïnfecteerde individu, heeft het virus geen boodschap. Want een forse infectie vergroot juist de kans op overleving van het virus doordat het dan nieuwe slachtoffers kan infecteren door ze te besmetten. En dat moet de mens zien te voorkomen! ACE-2-receptoren zijn ook gevonden op epitheelcellen in longen, darmen, en nieren. Ze zijn ook aangetroffen in het zenuwstelsel en die worden in verband gebracht met de coronasymptomen verlies van reuk en smaak. De functie van ACE-2-receptoren in andere weefsels dan het endotheel van de bloedvaten is niet bekend.

 

7. De omvang en de ernst van de ziekteverschijnselen

 

Zoals in de vorige paragraaf al uiteengezet weet Covid-19 via de bloedbaan alle organen en lichaamsdelen te bereiken. Gezien de aanwezigheid van ACE-2-receptoren op endotheelcellen kunnen zich in beginsel overal ontstekingsprocessen voordoen. In de longblaasjes zelf zijn ook ACE-2-receptoren gevonden. De longen zijn dus dubbel kwetsbaar en dat zou mede het ernstige verloop van de infectieverschijnselen bij oudere patiënten kunnen verklaren. Er zijn ook ontstekingsverschijnselen van het hart en van de hersenen gevonden. De opmerkelijke stoornis in de reukfunctie en de smaakfunctie bij coronapatiënten kan door zowel de ontstekingen in de neus-mondholte als die in de hersenen worden verklaard.

Het optreden van embolieën is een andere complicatie van een Covid-19-infectie. Embolieën zijn bloedstolsels die losraken en meedrijven in de bloedstroom tot ze ergens vastlopen in een nauwer wordend bloedvat. Dat betekent dat het weefsel achter het bloedstolsel verstoken blijft van bloed. Zo’n verstopping veroorzaakt een infarct, afsterving van weefsel. Vele kleine infarcten zouden een verklaring kunnen zijn van het trage verloop van het herstelproces. Moeheid en een gebrek aan energie zijn de belangrijkste restverschijnselen bij ex-coronapatiënten. 

Er zijn grote verschillen in de ernst van de ziekteverschijnselen tussen besmette mensen. Jonge kinderen worden niet of nauwelijks ziek. Vanaf 65 jaar neemt het percentage patiënten met ernstige verschijnselen snel toe. Die patiënten worden opgenomen in het ziekenhuis en ongeveer een kwart daarvan komt op de intensivecareafdeling terecht. Dit verschil in kwetsbaarheid voor een Covid-19-infectie tussen leeftijdsgroepen wordt verklaard door een afnemende vitaliteit van het immuunstelsel en door bijkomende chronische aandoeningen (comorbiditeit). De oversterfte van ouderen tijdens de coronabesmettingsgolven is vergelijkbaar met die tijdens een griepgolf of een hittegolf. De organen van ouderen hebben nu eenmaal een verlaagde capaciteit en dus is de patiënt kwetsbaar.

 

8. De behandeling van een corona-infectie

 

A. Een positieve testuitslag en dan?

Iemand met een positieve coronatestuitslag die geen ziekteverschijnselen vertoont, behoeft geen behandeling. Anders dan bij bacteriële infecties hebben antibiotica (bijvoorbeeld penicilline) geen effect. Er zijn wel enkele antiviraal werkende medicijnen maar die zijn slechts voor een deel (tot 30%) effectief en kunnen ongewenste bijwerkingen geven. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) ontraadt het gebruik van virusremmende medicijnen wegens ontbrekend bewijs. Een geheel andere aanpak is de remming van het aantal ACE-2-receptoren (via de betrokken genen) en het blokkeren van de ACE-2-receptoren (bezetting van het molecuul door andere moleculen dan Covid). Maar hierover bestaat nog geen duidelijkheid. 

De meest effectieve medicijnen zijn de zogenaamde corticosteroïden (hormoonstoffen van de bijnierschors), die een algemeen ontstekingsremmende werking hebben. Het sterkst werkende dexamethason wordt het meest voorgeschreven. Feitelijk wordt zo niet het virus zelf bestreden maar de gevolgen van de infectie. In feite wordt het immuunsysteem afgeremd om de cytokine-storm te voorkomen. De geproduceerde ontstekingsstoffen en de oedeemvorming (oedeem is een zwelling van het weefsel door vochtophoping) brengen de longen in een ‘overkill-toestand’ waardoor de patiënt niet meer (goed) kan ademhalen. In het ziekenhuis is de behandeling gericht op overleven. Dat betekent onderdrukking van de symptomen en zo nodig kunstmatig beademen. Een andere behandeling is het voorkomen van embolieën. Dat gebeurt door inname van zogenaamde bloedverdunners (een betere naam is stollingsremmende medicijnen) die de bloedstollingstijd met een factor 2 à 3 verlengen. Dan krijgt het vormingsproces van bloedstolsels minder kans.

 

B. Milde symptomen

Bij milde symptomen overwint het lichaam zelf de infectie en is bedrust voldoende. Het lichaam geeft zelf aan wat zinvol is. Dorst betekent drinken en honger eten. Slapen gaat vanzelf. Bij geforceerde activiteiten word je teruggefloten. Van ervaringen bij eerdere infecties zoals een griep of een forse verkoudheid heb je geleerd wat mogelijk is en hoe ermee om te gaan.

Het is belangrijk afstand te houden van huisgenoten want anders worden die ook besmet. In de praktijk blijkt dat dat niet gemakkelijk is want ongeveer 50% van de besmettingen vindt thuis plaats. Dat is op zich niet verwonderlijk want huisgenoten bevinden zich per definitie op korte afstand van elkaar aan tafel, op de bank, in bed en alle knuffelmomenten. Voor kinderen is dat onvermijdelijk. Wanneer de quarantainemaatregel door huisgenoten in acht wordt genomen wordt wel eventuele verdere besmetting uitgesloten. Voor bezoek aan huis door familie en kennissen gelden vrijwel dezelfde condities zoals ook blijkt uit contactonderzoek, met 35% van het aantal besmettingen.

 

Wanneer je je gezond begint te voelen, kun je het normale leven geleidelijk weer oppakken. Forceren blijft onverstandig, maar je kunt alleen zelf aanvoelen hoe snel en hoe ver je kunt gaan. Een voorwaarde voor het weer kunnen gaan en staan waar je wilt, is dat je niet meer besmettelijk bent. Als de infectieverschijnselen zijn verdwenen, is het virus uitgeroeid door het immuunsysteem alhoewel uitzonderlijke gevallen niet uit te sluiten zijn. Ook blijken sommige ex-coronapatiënten later een tweede keer besmet te kunnen raken, maar dat zijn toch eveneens uitzonderingen. Het is niet duidelijk hoe dat verklaard kan worden. Misschien een gemuteerde virusvariant?

 

C. De nabehandeling van een ernstige corona-infectie

Na de genezing van de infectie blijken ex-patiënten die ernstig ziek zijn geweest niet vlot, laat staan volledig, te herstellen. Dat wil zeggen dat de gezondheidstoestand van vóór de infectie niet bereikt wordt. De toegebrachte schade door het coronavirus kan dan niet meer volledig gerepareerd worden, ook niet via het doorlopen van een optimaal revalidatieprogramma. Een permanent gevoel van moeheid en een verlaagd energieniveau dwingen de ex-patiënt tot een aanpassing van de leefstijl. De oorzaak van het onvolledige herstel is niet duidelijk. Permanente weefselschade door embolieën is een mogelijkheid, maar dat geldt ook voor littekenweefsel in een of meerdere organen.

 

9. Diagnostiek en het testbeleid

 

A. De gevolgen van een positieve testuitslag

Wanneer een persoon een positieve testuitslag heeft, krijgt hij/zij het dringende advies aanvankelijk 14, daarna 10 en vanaf november 5 tot 7 dagen in quarantaine te gaan. Uiteraard met als doel besmetting van andere mensen te voorkomen. De maatregel geldt tevens voor de huisgenoten. Als je behoorlijk ziek bent, zul je dat zeker doen. Als je je ziek voelt, heb je simpelweg geen keus. Maar Covid-19 veroorzaakt bij een groot deel van de positief geteste mensen weinig of geen klachten. Dan zijn de kaarten heel anders geschud. Vooral voor jongeren lijkt de quarantainetijd een eeuwigheid. Onderzoek in deze doelgroep naar de naleving van de quarantainemaatregel is lastig. Invulling van een vrijblijvende vragenlijst levert vaak sociaal wenselijke antwoorden op. Een dergelijk databestand geeft uiteraard geen betrouwbaar beeld van de inachtneming van de maatregel. Alleen bij een volledige lockdown, wanneer iedereen binnen moet blijven en de straten leeg zijn, is controle op de naleving enigszins haalbaar. De uitvoerende commissie onder leiding van de minister van Justitie over de haalbaarheid van veiligheidsmaatregelen is nogal terughoudend over het invoeren van een avondklok, want dat levert nogal wat gedoe op. In diverse plaatsen heeft dat aanleiding gegeven tot rellen en zelfs plunderingen.

 

B. PCR-test

PCR is de afkorting van Polymerase Chain Reaction. Polymerase is een enzymcomplex dat in de kern van cellen zijn werkzaamheden uitvoert. Bij een celdeling behoren de dochtercellen een eigen kopie van het genoom te bezitten. Vandaar dat voorafgaande aan de celdeling het DNA wordt gerepliceerd door PCR. In 1983 is de toepassing van DNA-polymerase in het forensisch onderzoek ontdekt voor bijvoorbeeld het vaststellen van het vaderschap van een kind (vaderschapstest) of voor de ontmaskering van de dader van een misdrijf. Een andere toepassing is de identificatie van een ziekteverwekker zoals een virus of een bacterie. De PCR-test is buitengewoon gevoelig en betrouwbaar. Op basis van de kennis van een vastgesteld virusgenoom wordt een zogenaamde primer ontworpen. De primer is afgesteld op specifieke brokstukken van het virus-DNA (in geval van Covid-19 is dat virus-RNA). Die DNA-brokstukken bevatten de genen die coderen voor de sleuteleiwitten om een cel binnen te komen. Dat zijn de eiwitten met een antigene werking die een antistofreactie van het immuunsysteem opwekken. Van die brokstukken worden in de PCR-test miljarden kopieën gemaakt. Wanneer een testmonster geen virus-DNA bevat is de uitslag negatief. De test is al positief als er maar enkele virusdeeltjes in het afgenomen monster zitten. Dat resultaat wordt bereikt door tientallen kopieercycli van het monster af te draaien. Het aantal kopieercycli is dus ook een maat voor de hoeveelheid virus-DNA en dus voor de ernst van de besmetting (hoe meer virussen, hoe minder kopieën nodig zijn om een besmetting aan te tonen).

 

C. Sneltest

De PCR-test is vrij bewerkelijk. Daardoor duurt het een of twee dagen voordat de uitslag bekend is. Veel mensen zijn nogal gestrest over de uitslag en hebben niet zoveel geduld. Het liefste willen ze de uitslag direct na de testafname. Om hieraan tegemoet te komen is vanaf november 2020 in Nederland een sneltest ingevoerd. Het heeft zo lang geduurd omdat de organisatie van de noodzakelijke voorzieningen traag is verlopen. Vandaar dat testaanvragen van mensen zonder corona-achtige klachten aanvankelijk geweigerd werden. Sinds we over de sneltest beschikken, is het toelatingsbeleid verruimd. In Slowakije werd onlangs (november 2020) de hele bevolking getest wegens een snelle toename van het reproductiegetal. Die maatregel werd genomen om een beter beeld van de epidemie te krijgen. In Nederland is het percentage positieve testen op het moment van schrijven ongeveer 15%. Dat wil zeggen dat 85% van de geteste personen een negatieve uitslag heeft gekregen. Maar het is niet bekend welk deel hiervan geen of nauwelijks coronaklachten heeft (gehad). Dat blijft een moeilijke kwestie want een deel van de positief geteste personen, met name jongeren, blijkt helemaal geen klachten te vertonen. Maar die zijn wel besmettelijk. Dat komt doordat de incubatietijd, de periode tussen het moment van besmetting en het uitbreken van de ziekteverschijnselen, gemiddeld 5 à 7 dagen in beslag neemt. De testafname zelf is niet meer dan een momentopname, een dag later kan de uitslag al anders zijn. Echt harde gegevens worden alleen uit de ziekenhuizen verkregen, maar daar bevinden zich alleen de mensen met een ernstige corona-infectie. Dus ook van de mensen die alleen thuis uitzieken zijn geen gegevens bekend.

Gezien deze onzekerheden is het de vraag of zelfs massaal testen van de gehele bevolking zinvol is om een helder beeld te krijgen. Volgens een recent statistisch onderzoek uit Groningen (Volkskrant 20 november 2020) lijkt die kans klein. Het coronavirus speelt een mistig spel met de mensheid.

De sneltest identificeert het Covid-19 niet op RNA-kenmerken maar op de uitstekende eiwitspikes van het virusomhulsel. De test is gebaseerd op de antigene eigenschappen van het spike-eiwit. Het voordeel van deze test is dus de snel beschikbare uitslag. Echter, die uitslag is minder betrouwbaar dan die van de PCR-test. Daarom zou bij een positieve uitslag bevestiging nodig zijn door middel van de PCR-test. Maar ook een negatieve uitslag van de sneltest geeft geen garantie over de juistheid ervan.

 

D. Radiologische test

Een radiologische test vindt plaats in een ziekenhuis, waar een CT-scan van de borstkas wordt gemaakt. Al in een vroeg stadium van een longontsteking door Covid-19 is de infectie zichtbaar. In de praktijk gaat het hier om patiënten die al ernstige verschijnselen vertonen want daarvoor zijn ze opgenomen in het ziekenhuis. De radiologische test is in de praktijk dus vooral een diagnosestelling van een ernstige corona-infectie.

10. Preventie

 

A. Vaccinatie

Een vaccin tegen Covid-19 was aan het begin de pandemie nog niet beschikbaar. Het is een nieuw virus, dus de genetische kenmerken waarop de ontwikkeling van het vaccin gebaseerd is, zijn dan nog niet bekend. Gezien de wereldwijde bedreiging van de volksgezondheid zijn gespecialiseerde laboratoria onmiddellijk gestart met onderzoek naar een effectief en veilig vaccin. Commerciële bedrijven ruiken grote winsten, want de afname is verzekerd. Er wordt zelfs door regeringen ‘gevochten’ om contracten voor de levering van vele miljoenen doses vaccin af te sluiten. Meteen werd duidelijk dat het zeker een jaar zou duren voordat een dergelijk vaccin beschikbaar kan zijn. Die lange tijd zit in de vereiste procedures om het ontwikkelde vaccin te testen op effectiviteit en veiligheid.

Ter preventie van infecties door ziekteverwekkers worden vaccins al lange tijd toegepast. Het succes van de toepassing is in vele studies over bijvoorbeeld pokken, mazelen en polio bewezen door het vergelijken van de jaarlijkse sterftecijfers ná de invoering van de vaccinatie met die van vóór het vaccinatietijdperk. Het verschil was enorm want honderdduizenden sterfgevallen daalden naar vrijwel nul (afbeelding 14).

 

Afbeelding 14 Effect van vaccinatie op de pandemieën van pokken, polio (kinderverlamming) en mazelen. Het tijdstip van de beschikbaarheid van een vaccin is aangegeven met de zwarte verticale lijn. De gegevens zijn afkomstig uit de VS. Op de verticale as staat het aantal doden en op de horizontale as staan de jaren. Het is overduidelijk dat vaccinatie een uiterst gunstig effect heeft op het risico op besmetting en op het infectieverloop van deze drie ziekteverwekkers 

 

Anders dan pakweg 50 jaar geleden, toen inentingsprogramma's vrij algemeen werden opgevolgd, groeit het aandeel mensen dat een vaccinatie weigert. Wanneer een groot deel, meer dan 70 à 80%, van de bevolking door vaccinatie immuun is voor een bepaalde ziekteverwekker, wordt het risico op besmetting klein. Er zijn dan immers weinig mensen die het virus bij zich dragen. In geval van een opgespoorde besmettingshaard kan men daarenboven lokale maatregelen (quarantaine) nemen om verdere verspreiding te voorkomen. Dit verschijnsel wordt groepsimmuniteit genoemd. Rond de jaarwisseling zijn de eerste vaccins geleverd. In de aanpak van de coronapandemie is het van wezenlijk belang om zoveel mogelijk mensen te vaccineren, te beginnen met kwetsbare doelgroepen zoals ouderen van boven de 60 jaar en de aan het virus blootgestelde zorgmedewerkers. Ook mensen in beroepen die moeilijk gemist kunnen worden zoals in het onderwijs of de publieke veiligheid zouden als eerste in aanmerking voor vaccinatie moeten komen. Maar er lijken ook veel potentiële weigeraars te zijn en die laten zich niet gemakkelijk overtuigen. In de eerste vaccinatiegroepen blijken de zorgmedewerkers een veel hogere bereidheid tot vaccinatie te tonen dan aanvankelijk werd verwacht op basis van enquête onderzoek.

Een groot probleem in het vaccinatie vraagstuk is de ongelijke verdeling onder verschillende bevolkingsgroepen in besmettingskans in combinatie met het leeftijdsgebonden risico op een ernstig infectieverloop. Dat gegeven geeft mensen gelegenheid hun persoonlijk risico te laten meewegen in hun keuzevrijheid over vaccinatie. Die keuze wordt bovendien beïnvloed door allerlei onwaarschijnlijke complottheorieën die rondgaan op de sociale media. Het is momenteel onzeker welke koers de coronapandemie zal gaan volgen.

 

B. Maatregelen 

Gezien de besmettingsweg van Covid-19 is aanbevolen om een zekere afstand tot andere mensen in acht te nemen. Deze is arbitrair vastgesteld op 1,5 meter (niet te klein en niet te groot). Op die afstand is het risico op de inademing van virusdeeltjes die door eventueel besmette personen worden verspreid, uiterst klein. Dat is de kernboodschap die het RIVM (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu) vanaf het begin heeft verkondigd. Dat betekent onder meer dat drukke plekken waar 1,5 meter afstand moeilijk in acht kan worden genomen, vermeden moeten worden. Vandaar dat de regering een verbod op massale bijeenkomsten zoals festivals, sportwedstrijden en culturele activiteiten heeft afgekondigd. De gedwongen sluiting van cafés, restaurants, nachtclubs et cetera heeft nog een andere reden en dat is het gebruik van alcohol. Alcohol beïnvloedt de gemoedstoestand en de alertheid. Daardoor is het risico op ongewenst gedrag zoals knuffelen, omhelzen, kussen, zingen, schreeuwen en dergelijke verhoogd. Dat geldt overigens sowieso voor bepaalde kwetsbare groepen zoals kinderen, verslaafden, mensen met een mentale beperking en mensen met een ernstige psychiatrische stoornis.

De toegevoegde waarde van het dragen van een mond-neuskapje is onduidelijk. Dat komt door een diversiteit aan praktische factoren die invloed uitoefenen op het gebruik. Op een rijtje:

  • grote verschillen in de kwaliteit van het materiaal van mond-neuskapjes;
  • het dragen kent oncomfortabele neveneffecten zoals een moeilijk verstaanbare spraak en een belasting van de ademhaling (denk aan longpatiënten);
  • neerslag van waterdamp op brillenglazen;
  • de storende gezichtsbedekking in het sociale verkeer (onherkenbaar);
  • inbreuk op de persoonlijke vrijheid van handelen;
  • het gehannes bij op- en afzetten;
  • de twijfel bij velen over het nut ervan.

 

Op basis van onderzoek naar de filterende werking wordt de kwaliteit van mond-neuskapjes ingedeeld in categorieën. Zogenaamde medische mond-neuskapjes (FFP2 maskers) houden 98% van de microdruppeltjes (3 micron) van de uitademingslucht tegen. Maar ja, die zijn nogal duur en daardoor niet dwingend voor te schrijven. Toen het dragen van een mond-neuskapje nog niet verplicht was in winkels liepen gebruikers en niet-gebruikers kriskras door elkaar. Een andere kwestie in het maatschappelijk debat is de rol van druppeltjes en/of aerosolen (minuscule druppeltjes) in de overdracht van de virussen zoals bij hoesten, niezen, hard praten of zingen. De bijzondere aandacht voor aerosolen is eigenlijk alleen van belang in gesloten ruimtes, waar ze mogelijk enige tijd blijven zweven. Voldoende ventilatie gaat dat in zekere mate tegen, maar in welke mate is afhankelijk van de omstandigheden. Het openzetten van ramen en deuren bevordert de ventilatie immers alleen als het waait.

Al met al zijn er grote verschillen tussen mensen in hun omgang met de maatregelen. Het spectrum gaat van irrationeel angstig met vrijwillige opsluiting tot alle maatregelen aan zijn laars lappen omdat men zich onkwetsbaar voelt. In dit kader is het gegeven dat de meeste besmettingen (50-60%) thuis in de familiekring plaatsvinden nogal ironisch. Nuchter beschouwd is dat natuurlijk niet vreemd want de meeste tijd wordt thuis doorgebracht. In een harmonische gezinssfeer is knuffelen een veelvoorkomende uiting van liefde. Een vergelijkbare situatie doet zich voor in verzorgingshuizen, zeker wanneer dementie en eenzaamheid in het spel zijn en de behoefte aan spontaan lijfelijk contact opspeelt.

 

11. Mutaties van het coronavirus

 

A. Gevolgen van mutaties

Na ongeveer een jaar heeft de oorspronkelijke Covid-19 variant uit Wuhan, China, verschillende mutaties ondergaan. Een mutatie die optrad in Groot Brittannië trok op zeker moment de aandacht omdat die steeds meer voorkwam in de besmettingstesten. Het lijkt er op dat de Britse variant ongeveer 30% besmettelijker is dan de oorspronkelijke variant. Dat wil zeggen dat de Britse variant steeds vaker gevonden wordt en dus meer besmettingen zal veroorzaken. Dat is sowieso slecht nieuws voor de mensen die daardoor getroffen worden, maar ook voor de ziekenhuizen want die krijgen meer opnames te verwerken. Dat betekent dat hun opnamecapaciteit het maximum zal naderen met alle gevolgen van dien. Dit onheil kan alleen maar afgewend worden door een snelle verscherping van de regeringsmaatregelen om contacten te vermijden en door een versnelling van de invoering van het vaccinatieprogramma om mensen tegen besmetting te beschermen. Een complete lockdown zou beslist effectief zijn zoals bij de uitbraak in Wuhan al is aangetoond. Maar dat heeft wel dramatische gevolgen voor de economie en de psychische gezondheid. Daarom wordt een beperkte lockdown toegepast door invoering van een avondklok van 21 uur tot 4.30 uur om deze gevolgen te verzachten. Het is jammer genoeg onmogelijk om de effecten van afzonderlijke maatschappelijke maatregelen te voorspellen omdat ze veelal in verschillende combinaties worden doorgevoerd. Ook vergelijking met andere landen biedt geen oplossing, omdat er onderling te veel verschillen zijn.

 

B. Werkingsmechanisme van mutaties

Een mutatie is een verandering in de nucleotidevolgorde van een gen in het DNA van een cel. In geval van Covid-19 dat geen DNA- maar een RNA-genoom bezit gaat het om een verandering in het (reverse) RNA. Een mutatie ontstaat tijdens het kopieerproces van het genoom. Dat kopieerproces vindt plaats bij de voortplanting van virussen binnen een cel. Dat zijn per cel grote aantallen (zie afbeelding 10) met dus een grote kans op eventuele mutaties. Zo zijn er bij Covid-19 tot de jaarwisseling naar 2021 al ongeveer 4000 mutaties gevonden.

Een mutatie van een nucleotide (zie paragraaf 3C met afbeelding 3 als voorbeeld) betekent dat de code voor een aminozuur verandert (celbiologie). Dat wil zeggen dat een ander aminozuur wordt ingepast in het te bouwen eiwitmolecuul. In geval van de Britse coronavariant gaat om het aminozuur asparaginezuur dat vervangen is door aminozuur tyrosine. Daardoor kunnen de elektromagnetische eigenschappen van het eiwitmolecuul van de spike ook veranderd zijn.

Dat betekent dat eiwitmolecuul iets anders wordt gevouwen en daardoor beter of slechter past als sleutel in het slot van het membraaneiwit van de cel. In geval van Covid heeft de mutatie van asparaginezuur naar tyrosine plaatsgevonden op positie 501 van het eiwitmolecuul. Het effect van deze mutatie is een verhoogde affiniteit voor de ACE2 receptor. Dat wil zeggen dat de Britse variant van Covid-19 beter past op ACE2 en daardoor gemakkelijker de cel binnendringt. In vaktermen heet dat een verhoogde specificiteit. Het effect van de verhoogde specificiteit is, volgens de berekende schatting, dat het reproductiegetal ongeveer 30% hoger ligt dan die van de oorspronkelijke Wuhan variant. En dat wil weer zeggen dat het virus zich veel sneller verspreidt onder de bevolking. Het lijkt er gelukkig niet op dat een besmetting met de Britse variant een ernstiger ziekteverloop kent. Het ziekteverloop is afhankelijk van de afweerreactie van het immuunsysteem en die lijkt even effectief als bij besmetting door de Wuhan variant. Datzelfde lijkt ook geval voor de werking van de ontworpen vaccins. Er is dus geen directe noodzaak om de vaccins aan te passen wegens een lagere effectiviteit. Dat wil overigens niet zeggen dat dat voor nieuwe mutaties ook zal gelden. Voor andere nu bekende mutaties zoals de Zuid-Afrikaanse variant en de Braziliaanse variant lijkt de virulentie eveneens niet toegenomen.

Het is natuurlijk wel raadzaam om de import van besmettelijkere varianten zoveel mogelijk te voorkomen. Dat kan op de eerste plaats door het vliegverkeer van het land van herkomst van meer besmettelijke varianten stop te zetten. Eventuele reizigers uit betreffende landen moeten bij binnenkomst in ieder geval specifiek op die variant worden getest.

 

12. Effecten van de coronapandemie op de samenleving

 

De maatregelen om de R-waarde, het reproductiegetal van de Covid-19, onder de 1,0 te houden zijn primair bedoeld om de belasting van instellingen in de gezondheidszorg binnen de perken te houden. De angst voor een tekort aan bedden op de intensivecareafdeling van ziekenhuizen tijdens de eerste golf in het voorjaar van 2020 ligt nog vers in het geheugen. De stijging van het aantal besmettingen moest toen koste wat het kost worden tegengehouden. Een volledige lockdown is de enige gegarandeerde maatregel om dat doel te bereiken. Daar staat tegenover dat een volledige lockdown enorme gevolgen heeft voor de economie en dus voor de geldstromen (faillissementen, verlies van inkomen, verlies van werk, instorting van het transportverkeer enzovoort). Dat betekent tegelijkertijd dat het normale leven, waarin structuur en plezier de dagelijkse bezigheden bepalen, plotsklaps is weggevaagd. Thuiswerken lijkt in sommige beroepen een aanvaardbaar alternatief, maar als kinderen zich thuis vervelen ontstaan er vanzelf spanningen. Ook lessen en tentamens op afstand via een beeldschermverbinding zouden in de normale schoolsituatie volstrekt onacceptabel zijn. Het verbod op sport, muziekuitvoeringen, uitgaansleven enzovoort laat voelen hoe saai het leven dan kan zijn. De mensen die getroffen worden door werkeloosheid of door verlies van inkomen door gedwongen sluiting van de zaak gaan twijfelen aan hun perspectief, zeker omdat het einde van de pandemie niet in zicht is en voorlopig onzeker blijft. Iedereen snakt naar het opheffen van de coronamaatregelen, maar de eindstreep is in januari 2021 nog niet in zicht. Pas wanneer de geleidelijk opgebouwde groepsimmuniteit zijn invloed kan uitoefenen kunnen de maatregelen worden versoepeld. Groepsimmuniteit wil zeggen dat een aanzienlijk percentage van de bevolking immuun is voor het virus en dus niet meer besmet kan worden. Ze kunnen het virus daardoor ook niet meer verspreiden. Op die wijze dooft de epidemie vanzelf uit.

Het is dus in ieders belang om zo snel mogelijk die immuniteit voor het Covid-19 te verwerven. Bij voorkeur natuurlijk niet door zelf geïnfecteerd te raken met een kans op een ernstig of zelfs dodelijk ziekteverloop. Maar wel door een vaccin zijn heilzame werk te laten doen. Een overtuigend bewijs van deze stelling is besproken in paragraaf 10 A Preventie.

 

Frans Verstappen


 

 

Tip: deze website werkt wel op systemen met een smal scherm zoals een smartphone, maar je kunt hem beter gebruiken op een computer of tablet.

Hint: this website does work on a smartphone screen, but we recommend that you use a computer or tablet.